Konsultasi Produk
Alamat email Anda tidak akan dipublikasikan. Bidang yang wajib diisi ditandai *
Apa Sebenarnya Tablet yang Disintegrasi Secara Oral?
Tablet yang hancur secara oral (ODT) adalah bentuk sediaan oral padat yang dirancang untuk hancur atau larut di lidah dalam hitungan detik setelah kontak dengan air liur, tanpa air minum dan tanpa dikunyah. Pasien meletakkan tablet di lidah, tablet menyerap air liur, pecah menjadi partikel halus, dan suspensi yang dihasilkan ditelan secara alami.
Badan Pengawas Obat dan Makanan AS menggambarkan ODT sebagai bentuk sediaan padat yang mengandung zat obat yang hancur dengan cepat, biasanya dalam hitungan detik, ketika diletakkan di lidah. Farmakope Eropa menggunakan istilah "tablet orodispersible" dan menetapkan batas penerimaan tidak lebih dari 3 menit untuk hancur. Namun, sebagian besar produk ODT komersial menargetkan waktu hancur 30 detik atau kurang karena rasa yang lebih cepat di mulut secara langsung meningkatkan penerimaan pasien.
ODT muncul karena banyak pasien yang tidak dapat menelan pil konvensional dengan nyaman. Penelitian yang diterbitkan dalam European Journal of Clinical Pharmacology menemukan bahwa 30% orang dewasa mengalami kesulitan menelan tablet, dan sekitar 10% dari mereka berhenti minum obat karena kesulitan tersebut. Format ODT menghilangkan hambatan ini sepenuhnya, menjadikannya salah satu inovasi paling berpusat pada pasien dalam desain dosis padat oral dalam dua dekade terakhir.
| Parameter | Spesifikasi ODT yang khas |
|---|---|
| Situs disintegrasi | Di lidah, di dalam rongga mulut |
| Waktu disintegrasi | 30 detik atau kurang adalah target industri; hingga 3 menit per Farmakope Eropa |
| Dibutuhkan air | Tidak ada |
| Mengunyah diperlukan | Tidak |
| Jalur penyerapan utama | Penyerapan pra lambung melalui mukosa mulut, dilanjutkan dengan penyerapan lambung setelah menelan air liur |
| Pengemasan | Paket blister dosis unit pelindung kelembaban |
Perbedaan ODT dengan Tablet Konvensional, Kunyah, dan Kapsul
Cara paling jelas untuk memahami ODT adalah dengan membandingkannya dengan bentuk sediaan padat oral lainnya yang ditemui pasien setiap hari. Tablet konvensional harus ditelan utuh dengan segelas air, kemudian dipecah di perut selama 5 hingga 30 menit. Tablet kunyah memerlukan pengunyahan yang disengaja untuk memecah massanya. Kapsul keras juga harus ditelan, biasanya dengan air, dan cangkangnya larut di perut selama kurang lebih 10 hingga 20 menit.
Sebuah ODT berada dalam kategorinya sendiri. Obat ini mulai terurai saat menyentuh air liur, menyalurkan sebagian dosis melalui mukosa mulut sebelum cairan mencapai perut, dan tidak mengharuskan pasien mengoordinasikan menelan dengan minuman. Perbedaan tersebut kedengarannya kecil di atas kertas, namun berdampak besar pada siapa yang boleh meminum obat tersebut dan seberapa andal mereka meminumnya.
| Fitur | ODT | tablet konvensional | Tablet kunyah | Kapsul keras |
|---|---|---|---|---|
| Dibutuhkan air | Tidak | Ya | Tidak | Biasanya ya |
| Situs disintegrasi | Lidah | Perut | Mulut (mengunyah) | Perut |
| Permulaan perpisahan yang khas | Di bawah 30 detik | 5 hingga 30 menit | 30 hingga 60 detik mengunyah | 10 hingga 20 menit |
| Kesesuaian untuk disfagia | Tinggi | Rendah | Sedang | Sedang |
| Paparan rasa | Ya, must be masked | Minimal | Ya, must be masked | Tidak, shell isolates the dose |
| Kapasitas pemuatan obat yang khas | Rendah to moderate | Tinggi | Tinggi | Tinggi |
Karena kapsul dan tablet sering kali dianggap sebagai alternatif, merek sering kali memerlukan evaluasi sistematis mengenai dosis, populasi pasien, dan struktur biaya sebelum memilih suatu bentuk. Proses pengambilan keputusan tersebut dibahas secara rinci dalam artikel kami perbandingan kapsul dan tablet , yang membahas trade-off praktis dari sudut pandang produsen.
Mengapa ODT Penting: Kepatuhan Pasien, Ketersediaan Hayati, dan Kenyamanan
1. Kepatuhan Lebih Tinggi pada Pasien yang Berjuang dengan Pil
Argumen terkuat yang mendukung ODT adalah kepatuhan. Kesulitan menelan tidak hanya terjadi pada anak-anak atau orang lanjut usia. Studi European Journal of Clinical Pharmacology yang disebutkan sebelumnya menemukan bahwa tiga dari sepuluh orang dewasa melaporkan kesulitan menelan tablet, dan sepersepuluh pasien berhenti minum obat karenanya. Riset industri memperkirakan bahwa ketidakpatuhan pasien menyebabkan hilangnya pendapatan industri farmasi global sebesar 564 miliar dolar per tahun. Bentuk sediaan yang menghilangkan sensasi tersedak, tersedak, dan rasa tidak enak secara langsung menyerang masalah tersebut.
2. Onset Lebih Cepat dan Peningkatan Bioavailabilitas
Ketika ODT hancur di mulut, sebagian bahan aktif bersentuhan dengan jaringan oromukosa dan dapat diserap sebelum obat mencapai lambung. Jalur penyerapan pra-lambung ini menghasilkan efek yang lebih cepat pada banyak obat, yang secara klinis bermanfaat untuk indikasi seperti epilepsi, gangguan tidur, psikosis, kondisi kardiovaskular, dan nyeri akut. Untuk bahan aktif berbasis protein atau peptida, rute mukosa mulut sebagian menghindari lingkungan asam lambung yang keras, yang biasanya mendegradasi molekul-molekul ini sebelum mereka dapat bertindak.
3. Portabilitas dan Kebersihan dalam Penggunaan Sehari-hari
ODT tidak memerlukan segelas air, cangkir bersih, atau sebotol cairan. Hal ini menjadikannya pilihan praktis bagi mereka yang sering bepergian, personel militer, pasien yang bekerja di lokasi terpencil, dan orang dengan mobilitas terbatas yang kesulitan menuangkan air sambil memegang obat. ODT hampir selalu disediakan dalam kemasan blister tersendiri, sehingga dosisnya tetap tersegel dan higienis sampai saat digunakan, tidak seperti tablet atau kapsul yang disimpan dalam wadah bersama di mana kelembapan dan penanganan dapat menurunkan kualitas.
Bagaimana Tablet Disintegrasi Secara Oral Diproduksi: Enam Rute Produksi
Rute produksi menentukan kecepatan disintegrasi, kekuatan mekanik tablet, dan harga pokok barang. Tidak ada satu pun metode yang terbaik; perumus memilih rute berdasarkan dosis, sensitivitas bahan aktif, dan pengalaman pasien sasaran. Enam pendekatan utama dibahas di bawah ini.
Liofilisasi (Pengeringan Beku)
Lyophilization menghasilkan ODT yang paling cepat larut di pasaran. Obat dan eksipien dilarutkan atau disuspensikan dalam air, dimasukkan ke dalam cetakan rongga lepuh, dibekukan, dan kemudian dikeringkan beku untuk menghilangkan pelarut. Hasilnya adalah matriks yang sangat berpori dan ringan yang langsung larut di lidah. Kerugiannya adalah kekuatan mekanik yang rendah, yang mempersulit penanganan dan pengemasan, serta biaya produksi yang tinggi karena siklus pengeringan beku yang panjang.
cetakan
ODT yang dibentuk dibuat dengan mengompresi campuran bubuk pada tekanan yang sangat rendah atau dengan memadatkan massa cair atau berbasis pelarut dalam cetakan. Tablet ini cepat hancur karena strukturnya yang berpori, namun lebih lembut dan lebih rapuh dibandingkan tablet yang dikompres. Pencetakan sering digunakan untuk produk berdosis kecil dan cepat larut yang mengutamakan keanggunan dan rasa di mulut daripada ketangguhan mekanis.
Kompresi Langsung dengan Superdisintegran
Kompresi langsung adalah metode yang paling banyak digunakan untuk ODT saat ini karena menggunakan mesin cetak tablet konvensional sehingga menjaga biaya tetap kompetitif. Formulasinya mengandalkan superdisintegran seperti natrium kroskarmelosa, crospovidone, dan natrium pati glikolat, yang membengkak dengan cepat saat basah dan membuat tablet terpisah. Formulator juga menambahkan gula alkohol seperti manitol dan sorbitol, yang memberikan rasa sejuk di mulut, dan zat effervescent yang menghasilkan karbon dioksida untuk mempercepat pemecahan. ODT terkompresi yang dirancang dengan baik dapat mencapai waktu hancur kurang dari 30 detik dan tetap mempertahankan kekerasan yang cukup untuk kemasan lepuh dan penanganan pasien.
Sublimasi, Permen Kapas, Pengeringan Semprot, dan Pencetakan 3D
Sublimasi menciptakan pori-pori di dalam tablet dengan memasukkan garam-garam yang mudah menguap yang kemudian dihilangkan dalam kondisi vakum, meninggalkan jaringan saluran yang dapat ditembus oleh air. Proses permen kapas membangun matriks berserat yang mirip dengan gula pintal dan kemudian dikompres dengan obat. Pengeringan semprot menghasilkan partikel berpori berbentuk bola yang dapat dicampur dan dikompres menjadi tablet yang cepat larut. Sejak tahun 2015, pencetakan 3D telah menarik perhatian dalam pengembangan ODT karena memungkinkan kontrol struktur pori yang tepat dan membuka pintu untuk pemberian dosis yang dipersonalisasi; produk ODT cetak 3D pertama yang disetujui oleh FDA AS mengandung obat anti-epilepsi levetiracetam.
Pengendalian Mutu ODT: Pengujian yang Paling Penting
Kontrol kualitas adalah tempat ODT memisahkan diri dari tablet biasa. Tablet standar hanya perlu bertahan dalam penanganan, memberikan dosis tepat waktu, dan larut dalam perut. ODT harus melakukan semua itu sambil hancur dalam hitungan detik, terasa enak di mulut, dan tetap utuh secara fisik selama pengemasan dan pengangkutan. Sebuah ulasan oleh Poursharifi Ghourichay dan rekannya diterbitkan di Farmasi (2021) merangkum uji kendali mutu utama yang digunakan dalam pengembangan ODT, yang mencakup evaluasi pra-kompresi dan pasca-kompresi.
| Tes | Metode yang khas | Nilai target tipikal |
|---|---|---|
| Waktu disintegrasi | Metode rak keranjang atau gelas USP | Kurang dari 30 detik adalah target umum industri |
| Waktu pembasahan | Tetesan air ditempatkan pada permukaan tablet | Di bawah 60 detik |
| Rasio penyerapan air | Pertambahan berat badan setelah kontak air yang terkontrol | Seringkali di atas 80%, bergantung pada formulasi |
| Kekerasan | Penguji kekerasan tablet | 15 hingga 40 Newton, tergantung metodenya |
| Kerapuhan | friabilator Roche | Penurunan berat badan kurang dari 1%. |
| Pembubaran | Peralatan pembubaran USP | Setidaknya 80% hingga 85% dilepaskan dalam waktu 15 hingga 30 menit |
| Kadar air | Kerugian pada pengeringan | 2% hingga 4% untuk formulasi orodispersibel konvensional |
Selain tes berbasis instrumen, evaluasi sensorik juga dianggap penting. Panel rasa yang terlatih menilai kepahitan, butiran pasir, dan keseluruhan rasa di mulut dari tablet yang hancur. Dalam pengujian in-vivo, waktu hancur diukur pada sukarelawan manusia dengan mencatat momen ketika tablet benar-benar terurai di dalam mulut. Disiplin di balik pengujian ini persis sama dengan yang diterapkan oleh produsen sediaan padat oral yang bereputasi ketika memantau bahan mentah yang masuk, butiran dalam proses, dan bentuk sediaan jadi dalam suatu produk. laboratorium kimia kapsul tingkat lanjut , di mana kelembapan, logam berat, dan perilaku pelarutan diperiksa sebelum produk mencapai pasar.
Tantangan Nyata Formulasi dan Pengemasan ODT
ODT mungkin mudah dikonsumsi oleh pasien, tetapi ODT menuntut perumusnya. Produsen yang meremehkan kesulitan ini akan menghasilkan tablet yang rapuh, produk yang rasanya pahit, atau kegagalan stabilitas di rak.
Sensitivitas Kelembapan Menentukan Desain Kemasan
Kebanyakan ODT sangat higroskopis karena struktur berpori dan eksipien berbasis gula-alkohol yang dikandungnya. Jika terkena udara lembab, bahan tersebut dapat melunak, menempel, atau mulai hancur sebelum mencapai pasien. Inilah sebabnya mengapa ODT hampir selalu dikemas dalam kemasan blister dosis satuan yang tertutup rapat, biasanya dengan sistem foil yang terintegrasi dengan pengering. Biaya pengemasannya lebih tinggi daripada sebotol tablet standar, namun ini bukan pilihan untuk sebagian besar formulasi.
Penyembunyian Rasa Adalah Masalah Desain Pertama
Karena tablet larut di mulut, pasien akan merasakan semuanya. Bahan aktif yang pahit atau logam harus ditutupi melalui lapisan polimer, kompleksasi siklodekstrin, resin penukar ion, atau kombinasi pemanis dan perasa. Penutupan rasa yang buruk adalah alasan utama mengapa produk ODT gagal dalam studi penerimaan pasien, bahkan ketika waktu hancurnya sangat baik.
Beban Obat Memiliki Batasan Praktis
ODT berukuran terbatas karena harus pas di lidah. Batas atas praktis untuk sebagian besar formulasi ODT konvensional adalah sekitar 400 mg dari total berat tablet, yang membatasi jumlah bahan aktif, terutama bila obat memerlukan bahan pengisi yang banyak dan bahan penutup rasa. Obat dosis tinggi yang bekerja dengan baik dalam bentuk kapsul atau tablet konvensional mungkin tidak mungkin dimasukkan ke dalam ODT yang dapat diterima tanpa memperbesar tablet melebihi toleransi pasien.
Kekuatan Mekanik dan Biaya Pembuatan
Disintegrasi yang cepat dan ketangguhan mekanis menarik ke arah yang berlawanan. Tablet terliofilisasi larut dengan baik tetapi mungkin hancur saat dihilangkan lepuhnya. ODT yang terkompresi lebih kuat tetapi membutuhkan waktu lebih lama untuk hancur. Menyeimbangkan sifat-sifat ini memerlukan pemilihan eksipien dan parameter kompresi yang cermat, dan keseluruhan proses cenderung lebih mahal dibandingkan pembuatan tablet konvensional atau kapsul pengisi.
ODT vs Kapsul: Bentuk Dosis Padat Oral Mana yang Sesuai dengan Produk Anda?
Jawaban langsungnya: ODT adalah pilihan yang lebih baik ketika menelan merupakan masalah utamanya, onset yang cepat penting secara klinis, dan dosisnya sesuai dengan batas ukuran tablet. Kapsul adalah pilihan yang lebih baik ketika muatan obat tinggi, rasa tidak dapat dikontrol sepenuhnya, volume keluaran memerlukan biaya produksi yang rendah, atau produk memiliki riwayat penggunaan yang panjang dalam bentuk kapsul.
Kapsul keras tetap menjadi bentuk sediaan oral padat yang paling mapan di pasar farmasi dan nutraceutical. Cangkang kapsul sepenuhnya mengisolasi obat, menghilangkan kebutuhan untuk menutupi rasa, dan memungkinkan pengisian bobot hingga sekitar 800 mg dalam cangkang ukuran 00. Kapsul juga tahan terhadap bubuk, butiran, atau pelet dosis tinggi yang tidak mungkin dikompres menjadi ODT.
| Pertimbangan | Tablet yang hancur secara oral | Kapsul keras |
|---|---|---|
| Kapasitas dosis | Biasanya sampai sekitar 400 mg berat total | Hingga sekitar 800 mg per ukuran 00 kapsul |
| Diperlukan menelan | Tidak | Ya |
| Diperlukan air | Tidak | Biasanya ya |
| Kebutuhan untuk menutupi rasa | Tinggi | Tidak ada |
| Biaya produksi | Tinggier | Rendaher and well established |
| Bahan aktif yang sensitif terhadap kelembapan | Diperumit oleh matriks higroskopis | Lebih baik dikontrol dengan cangkang yang sesuai |
| Permulaan efek | Penyerapan pra-lambung lebih cepat | Penyerapan lambung standar |
Bagi merk dan formulator yang memilih jalur kapsul, ketersediaannya kapsul kosong agar-agar diproduksi di bawah toleransi kelembaban dan dimensi yang terkendali menyederhanakan seluruh proses hilir. Pengisian kapsul dilakukan dengan cepat, cangkangnya melindungi obat dari cahaya dan udara, dan produk akhirnya dikenal oleh pasien di seluruh dunia.
Produsen, Pemasok Kapsul Gelatin Keras Kosong Farmasi Zhongya Capsule Co., Ltd adalah produsen kapsul kosong gelatin keras farmasi Cina, pemasok cangkang kapsul gelatin kosong, Fas... Lihat Produk → Apa yang Dapat Dipelajari Perkembangan ODT dari Pembuatan Kapsul
Pemikiran yang berpusat pada pasien yang mendorong permintaan ODT juga mendorong perbaikan berkelanjutan dalam pembuatan kapsul. Cangkang kapsul dinilai dari seberapa bersih kapsul tersebut dibuka, seberapa sering ia hancur, seberapa sedikit kelembapan yang masuk, dan seberapa enak rasanya di mulut. Ini adalah parameter yang menjadi perhatian perumus ODT, dan tumpang tindih ini bukan suatu kebetulan: kedua bentuk sediaan tersebut bersaing untuk pasien yang sama dan anggaran merek yang sama.
Kontrol Proses dan Pengalaman Peningkatan
Ketika sebuah perusahaan telah menghabiskan waktu puluhan tahun untuk memproduksi miliaran kapsul kosong setiap tahunnya, perusahaan tersebut mulai memperhatikan kadar air, aliran bubuk, dan konsistensi isi. Ini adalah variabel yang sama yang menentukan apakah suatu kelompok ODT melepaskan obatnya dalam 20 detik atau 3 menit. Kuat proses produksi kapsul oleh karena itu merupakan titik referensi yang berharga untuk setiap proyek dosis padat oral, karena disiplin pengendalian lingkungan, pengujian bahan mentah, dan pemantauan dalam proses ditransfer secara langsung dari satu format ke format lainnya.
Pemilihan Materi Mengubah Pengalaman Pasien
Sama seperti perumus ODT yang memilih manitol daripada laktosa untuk rasa di mulut, produsen kapsul memilih polimer cangkang untuk pembubaran dan kompatibilitas. Kapsul kosong HPMC , terbuat dari hidroksipropil metilselulosa, menawarkan pilihan nabati dengan kadar air rendah dan perilaku penguraian yang dapat diprediksi, yang sesuai dengan produk yang ditujukan untuk konsumen vegetarian dan vegan. Kapsul mutiara , dirancang dengan tampilan visual yang sempurna, menunjukkan bagaimana teknologi shell yang sama dapat disesuaikan untuk populasi pasien spesifik merek. Dalam kedua kasus tersebut, pesan mendasarnya sama: sarana pengantaran bukanlah wadah netral, melainkan bagian dari pengalaman terapeutik.
Produsen Kapsul Mutiara, Pemasok Kapsul Logam Grosir Shaoxing Zhongya Capsule Co., Ltd adalah produsen kapsul mutiara Cina dan pemasok kapsul logam, memproduksi kapsul mutiara grosir... Lihat Produk → 
Grosir Produsen Kapsul Kosong Sayuran HPMC, Pemasok Zhongya Capsule Co., Ltd adalah produsen kapsul kosong HPMC Cina dan pemasok kapsul kosong sayuran, Pabrik kami mengkhususkan diri dalam ... Lihat Produk → Skenario Praktis Dimana ODT Memberikan Nilai Terbanyak
Berdasarkan atribut klinis dan praktis yang dijelaskan di atas, ODT sangat berguna dalam situasi berikut:
- Pemberian dosis pada anak, dimana anak-anak menolak pil dan formulasi cair mungkin memerlukan pendinginan atau pengukuran yang tepat.
- Pasien geriatri dengan disfagia terkait usia yang tidak dapat menelan tablet atau kapsul dengan seteguk air.
- Indikasi kejiwaan dan neurologis seperti skizofrenia, depresi, epilepsi, dan penyakit Parkinson, dimana kepatuhan atau kontrol motorik membuat sulit menelan.
- Episode migrain dan mual, saat minum air dapat memperburuk gejala.
- Manajemen kardiovaskular dan nyeri darurat, dimana penyerapan yang lebih cepat dapat mempersingkat waktu timbulnya efek.
- Lingkungan perjalanan, militer, dan pekerjaan jarak jauh di mana air bersih tidak selalu tersedia.
- Produk yang ditujukan untuk pasar yang sensitif terhadap kepatuhan, dimana peningkatan kepatuhan yang terukur dapat membenarkan biaya per unit ODT yang lebih tinggi.
Pertanyaan Yang Sering Diajukan Tentang Tablet yang Disintegrasi Secara Oral
Seberapa cepat tablet yang disintegrasi secara oral larut?
Kebanyakan ODT komersial hancur dalam waktu kurang dari 30 detik ketika diletakkan di lidah. Beberapa produk beku-kering rusak dalam waktu kurang dari 10 detik. Farmakope Eropa memperbolehkan waktu hingga 3 menit untuk tablet orodispersibel, namun semakin cepat tablet larut, semakin tinggi kecenderungan penerimaan pasien.
Bisakah ODT diminum sepenuhnya tanpa air?
Ya. Keseluruhan tujuan bentuk sediaan adalah agar air liur menyediakan cairan yang cukup untuk menghancurkan tablet. Pasien meletakkan tablet di lidahnya, menunggu hingga tablet pecah, dan menelan suspensi secara alami. Tidak diperlukan segelas air.
Apa perbedaan antara ODT dan tablet sublingual?
Tablet sublingual ditempatkan di bawah lidah dan dirancang agar bahan aktif dapat diserap langsung melalui mukosa sublingual ke dalam aliran darah. ODT ditempatkan di atas lidah, hancur di sana, dan sebagian besar dosis ditelan bersama air liur dan diserap di saluran pencernaan. Penyerapan pra-lambung terjadi pada ODT, namun hanya sebagian kecil dari dosis total, sedangkan pemberian sublingual bergantung pada penyerapan melalui mukosa mulut sebagai jalur utama.
Apakah ODT cocok untuk obat dosis tinggi?
Hanya sampai pada titik tertentu. Tablet harus tetap cukup kecil agar terasa nyaman di lidah, sehingga berat total tablet biasanya dibatasi mendekati 400 mg. Jika dosis bahan aktif, ditambah bahan tambahan penutup rasa dan penghancur yang diperlukan, melebihi kapasitas tersebut, kapsul atau tablet konvensional mungkin merupakan format yang lebih praktis.
Mengapa ODT biasanya dijual dalam kemasan blister dan bukan dalam botol?
Matriks ODT bersifat berpori dan higroskopis, yang berarti matriks tersebut menyerap kelembapan dari udara dengan cepat. Kemasan lepuh dosis unit yang tersegel melindungi setiap tablet dari kelembapan, kerusakan mekanis, dan kontaminasi hingga pasien membukanya. Botol jarang digunakan untuk ODT karena setiap kali botol dibuka, semua tablet di dalamnya terkena kelembapan lingkungan.
Apakah ODT larut di lambung atau di mulut?
Penghancuran fisik tablet terjadi di dalam mulut. Setelah partikel yang hancur tertelan, bahan aktif larut dalam cairan gastrointestinal seperti halnya bentuk sediaan konvensional. Istilah “disintegrasi” mengacu pada pemecahan struktur tablet dalam air liur, bukan pembubaran molekul obat itu sendiri.
Kapan suatu merek sebaiknya memilih kapsul dibandingkan ODT?
Kapsul biasanya merupakan pilihan yang lebih baik jika dosis aktifnya tinggi, obatnya memiliki rasa pahit yang kuat yang sulit untuk ditutupi, formulasinya mengandung bahan-bahan yang peka terhadap kelembapan atau peka terhadap oksigen, atau pasar sasaran mengharapkan biaya per unit yang rendah. Kapsul juga memungkinkan pergantian jalur lebih cepat dan validasi proses lebih sederhana dibandingkan ODT. Dampaknya adalah menelan dan ketergantungan pada air, yang beberapa pasien tidak dapat atasi.
