Apa itu Natrium Kroskarmelosa?

Apa itu Natrium Kroskarmelosa

Natrium kroskarmelosa adalah polimer natrium karboksimetilselulosa berikatan silang, banyak digunakan dalam manufaktur farmasi sebagai superdisintegran. Fungsi utamanya adalah membantu tablet dan kapsul pecah dengan cepat setelah dikonsumsi, memungkinkan pelepasan obat lebih cepat dan meningkatkan penyerapan. Dalam praktiknya, hal ini menyebabkan bentuk sediaan padat membengkak dan hancur dalam beberapa menit – sering kali dalam hitungan menit 2 hingga 3 menit ketika ditempatkan dalam media berair — jauh mengungguli bahan penghancur yang lebih tua seperti pati atau karboksimetilselulosa biasa.

Struktur kimianyalah yang memungkinkan kinerja ini. Ikatan silang antara rantai polimer mencegah bahan larut namun tetap memungkinkan bahan menyerap air dengan cepat. Ketika natrium kroskarmelosa bersentuhan dengan cairan, ia dapat menyerap hingga 4 hingga 8 kali beratnya sendiri di dalam air , menciptakan tekanan hidrostatik internal yang secara fisik memecah matriks tablet. Mekanisme penyerapan dan pengembangan ini berbeda dari cara kerja disintegran yang menghasilkan gas, sehingga natrium kroskarmelosa menjadi pilihan serbaguna dalam berbagai formulasi.

Badan pengatur termasuk FDA AS, European Medicines Agency (EMA), dan ICH semuanya telah mengakui natrium kroskarmelosa sebagai eksipien yang aman dan efektif. Itu muncul di Database Bahan Tidak Aktif FDA dan terdaftar di Farmakope Amerika Serikat (USP), Farmakope Eropa (Ph. Eur.), dan Farmakope Jepang (JP). Daftar ini menegaskan penerimaannya untuk digunakan dalam bentuk sediaan padat oral yang ditujukan untuk konsumsi manusia.

Identitas Kimia dan Sifat Fisik

Natrium kroskarmelosa secara resmi dikenal sebagai natrium karboksimetilselulosa ikatan silang. Nomor CAS-nya adalah 74811-65-7. Ini berasal dari selulosa – polisakarida alami – melalui serangkaian modifikasi kimia: pertama, selulosa direaksikan dengan natrium hidroksida untuk membentuk selulosa alkali, kemudian diolah dengan natrium monokloroasetat untuk menghasilkan gugus karboksimetil, dan akhirnya dihubungkan silang untuk menghasilkan struktur jaringan yang tidak larut namun sangat membengkak.

Bahan yang dihasilkan berupa bubuk berwarna putih hingga putih pucat, tidak berbau, dan tidak berasa. Karakteristik fisik utama meliputi:

• Ukuran partikel: biasanya 10–100 mikron , dengan ukuran partikel rata-rata sekitar 30–50 µm tergantung pada tingkatannya
• Kepadatan massal: kira-kira 0,4–0,8 gram/cm³
• Kadar air: biasanya ≤10% karena hilang saat pengeringan
• Derajat substitusi (DS): 0,6–0,85 gugus karboksimetil per unit anhidroglukosa
• Tidak larut dalam air — membentuk dispersi seperti gel, bukan larutan sebenarnya

Salah satu perbedaan penting dari natrium karboksimetilselulosa (CMC-Na) biasa adalah bahwa ikatan silang membuat natrium kroskarmelosa tidak larut. Meskipun kedua bahan tersebut bersifat hidrofilik, natrium kroskarmelosa hanya mengembang tanpa larut, hal inilah yang memungkinkannya menciptakan kekuatan disintegrasi di dalam tablet. Sebaliknya, CMC-Na cenderung membentuk gel yang sebenarnya dapat menghambat pelepasan obat – kebalikan dari apa yang seharusnya dilakukan oleh bahan penghancur.

Kandungan natrium pada natrium kroskarmelosa biasanya sekitar 0,6–0,9 mmol/g . Untuk pasien dengan diet terbatas natrium, hal ini jarang menjadi perhatian pada dosis penghancur standar (2-5% b/b formulasi), namun formulator yang mengerjakan produk tablet dosis tinggi harus memperhitungkan asupan natrium kumulatif, terutama ketika menggabungkan beberapa eksipien yang mengandung natrium.

Cara Kerja Natrium Croscarmellose: Mekanisme Disintegrasi

Memahami mekanisme natrium kroskarmelosa sangat penting bagi formulator yang ingin mengoptimalkan kinerjanya. Ada dua mekanisme utama yang berperan:

Pembengkakan

Ketika natrium kroskarmelosa menyerap air, rantai polimer yang berikatan silang mengembang secara dramatis. Ekspansi volumetrik ini — sering digambarkan sebagai peningkatan menjadi 4–8 kali volume aslinya — menghasilkan tekanan internal yang signifikan dalam matriks tablet. Karena struktur tablet disekitarnya menahan tekanan ini, material akan retak pada titik terlemahnya, sehingga menyebabkan disintegrasi yang cepat.

jahat

Natrium kroskarmelosa juga menarik air ke dalam tablet melalui aksi kapiler. Strukturnya yang berserat dan berpori bertindak seperti sumbu, menarik cairan jauh ke dalam inti tablet bahkan sebelum pembengkakan terjadi sepenuhnya. Tindakan ganda ini – wicking dan pembengkakan secara bersamaan – menjadikannya salah satu penghancur yang bekerja paling cepat yang tersedia untuk bentuk sediaan padat oral.

Dalam studi perbandingan, natrium kroskarmelosa biasanya mengungguli natrium pati glikolat dan crospovidone pada konsentrasi setara dalam banyak konteks formulasi, meskipun pilihan optimal selalu bergantung pada bahan aktif farmasi (API) dan matriks eksipien lainnya. Misalnya, dalam formulasi tablet dengan kompresibilitas tinggi, natrium kroskarmelosa di 2% b/b telah terbukti mencapai waktu hancur kurang dari 5 menit, sedangkan pati pada konsentrasi yang sama mungkin memerlukan waktu 15 menit atau lebih.

Aplikasi Umum dalam Formulasi Farmasi

Natrium kroskarmelosa digunakan dalam berbagai bentuk sediaan padat oral. Penerapannya yang paling umum meliputi:

Tablet Kompresi Langsung

Dalam kompresi langsung, natrium kroskarmelosa dicampur langsung dengan API dan eksipien lainnya sebelum ditabletkan. Itu ditambahkan di 1–3% b/b dari total berat tablet. Karena kompresi langsung melewati tahap granulasi basah, memilih superdisintegran yang dapat diandalkan tanpa granulasi sangatlah penting — dan natrium kroskarmelosa sangat memenuhi persyaratan ini.

Tablet Granulasi Basah

Ketika ditambahkan ke proses granulasi basah, natrium kroskarmelosa dapat dimasukkan secara intra-granular (sebelum granulasi), ekstra-granular (setelah granulasi), atau dalam kedua tahap. Fraksi ekstra-granular biasanya memberikan kontribusi lebih besar terhadap disintegrasi karena tidak terperangkap dalam struktur granul. Formulator sering kali membagi jumlah totalnya — misalnya, 1% intra-granular dan 2% ekstra-granular — untuk mencapai disintegrasi granul dan disintegrasi tablet secara berurutan.

Isi Kapsul Cangkang Keras

Natrium kroskarmelosa juga digunakan dalam bentuk bubuk atau pelet kapsul cangkang keras. Dalam aplikasi ini, ia membantu menyebarkan isi isi dengan cepat setelah cangkang kapsul larut. Hal ini sangat relevan ketika merumuskan dengan Kapsul HPMC — cangkang kapsul hidroksipropil metilselulosa — yang semakin disukai karena kesesuaiannya untuk vegetarian/vegan, kadar air yang rendah, dan kompatibilitas dengan API higroskopis. Cangkang Kapsul HPMC larut lebih lambat dibandingkan cangkang gelatin dalam kondisi tertentu, sehingga memasukkan natrium kroskarmelosa ke dalam isian dapat mengimbanginya dengan memastikan isi terdisintegrasi dengan cepat setelah cangkang terbuka. Kombinasi cangkang Kapsul HPMC dan natrium kroskarmelosa dalam isiannya merupakan strategi formulasi praktis untuk obat sensitif terhadap kelembapan yang juga memerlukan pelepasan cepat.

Tablet yang Disintegrasi Secara Oral (ODT)

Untuk ODT, yang harus hancur di dalam mulut 30 detik atau kurang sesuai panduan FDA, natrium kroskarmelosa adalah eksipien utama. Biasanya digunakan pada konsentrasi yang lebih tinggi (hingga 5% b/b) dan dikombinasikan dengan pendekatan peningkat disintegrasi lainnya, seperti gaya kompresi rendah dan bahan pengisi yang sangat larut dalam air, untuk mencapai disintegrasi mulut cepat yang diperlukan.

Tingkat Penggunaan Khas dan Panduan Formulasi

Kisaran konsentrasi efektif untuk natrium kroskarmelosa dalam bentuk sediaan padat oral telah ditetapkan. Tabel di bawah ini merangkum tingkat penggunaan umum di berbagai jenis aplikasi:

Kesalahan formulasi yang umum adalah penggunaan terlalu banyak natrium kroskarmelosa. Lebih dari sekitar 5% b/b , pembengkakan yang berlebihan dapat menyebabkan tablet menjadi lengket atau mengakibatkan hancurnya tablet tidak sempurna akibat terbentuknya penghalang gel pada permukaannya. Formulator harus melakukan pengujian disintegrasi pada rentang konsentrasi selama pengembangan daripada berasumsi bahwa lebih banyak akan selalu lebih baik.

Pertimbangan lainnya adalah pelumas yang digunakan bersama natrium kroskarmelosa. Magnesium stearat, pelumas tablet yang paling umum, bersifat hidrofobik dan dapat mengganggu penetrasi air ke dalam tablet. Pencampuran berlebihan dengan magnesium stearat — terutama untuk lebih dari 3–5 menit — dapat secara signifikan mengganggu fungsi disintegrasi natrium kroskarmelosa. Mempersingkat waktu pelumasan dan menggunakan magnesium stearat tingkat rendah (biasanya 0,25–0,5% b/b) membantu menjaga efisiensi disintegrasi.

Kompatibilitas dengan API dan Eksipien Lainnya

Natrium kroskarmelosa umumnya kompatibel dengan sebagian besar API dan eksipien farmasi yang umum digunakan. Namun, ada beberapa pertimbangan kompatibilitas yang perlu didokumentasikan:

API Sangat Asam atau Basa

Natrium kroskarmelosa adalah molekul polianionik. Dalam lingkungan asam kuat (pH di bawah 3), kapasitas pengembangannya dapat menurun karena gugus karboksilat menjadi terprotonasi. Hal ini dapat mengurangi efisiensi disintegrasi tablet yang dimaksudkan untuk hancur di lambung jika pH lokalnya sangat rendah. Untuk formulasi seperti itu, pengujian pada kondisi pH yang relevan secara fisiologis – tidak hanya dalam air deionisasi – sangatlah penting.

API higroskopis

Karena natrium kroskarmelosa dapat menahan kelembapan, natrium kroskarmelosa mungkin bukan pilihan terbaik untuk API yang sangat sensitif terhadap kelembapan dalam bentuk tablet konvensional. Untuk senyawa semacam itu, enkapsulasi dalam Kapsul HPMC dengan isian natrium kroskarmelosa — bukan tablet yang dikompres — dapat mengurangi paparan kelembapan secara keseluruhan. Cangkang Kapsul HPMC dikenal memiliki kadar air kesetimbangan yang lebih rendah dibandingkan dengan gelatin, menjadikannya pilihan yang disukai ketika pengendalian kelembaban sangat penting. Kombinasi ini memberikan manfaat perlindungan dari cangkang Kapsul HPMC dan keuntungan pelepasan natrium kroskarmelosa yang cepat dalam isian.

Ion Logam dan Agen Pengoksidasi

Natrium kroskarmelosa dapat berinteraksi dengan ion logam tertentu (misalnya kalsium, besi) melalui pertukaran ion, sehingga berpotensi mengurangi kemanjurannya. Dalam formulasi yang mengandung bahan pengisi kaya kalsium seperti kalsium fosfat dibasa, interaksi ini telah didokumentasikan dapat menunda disintegrasi. Demikian pula, zat pengoksidasi dapat merusak tulang punggung selulosa seiring waktu, sehingga mempengaruhi stabilitas jangka panjang. Studi stabilitas pada kondisi ICH Q1A(R2) direkomendasikan untuk mendeteksi interaksi apa pun selama perkembangan.

Kompatibilitas dengan Eksipien Umum

• Selulosa mikrokristalin (MCC): Sangat kompatibel; MCC dan natrium kroskarmelosa sering digunakan bersama dalam formulasi kompresi langsung
• Laktosa: Kompatibel; tidak ada interaksi yang diketahui
• Povidon (PVP): Kompatibel; sering digunakan bersama dalam granulasi basah
• HPMC (sebagai pengikat atau pelapis): Kompatibel pada tingkat penggunaan normal; tidak ada interaksi merugikan yang dilaporkan
• Pelumas asam stearat: Gunakan pada tingkat minimum untuk menghindari pembentukan lapisan hidrofobik di sekitar partikel penghancur

Natrium Croscarmellose vs. Superdisintegran Lainnya

Ada tiga superdisintegran utama yang digunakan dalam industri farmasi: natrium kroskarmelosa, crospovidone (PVP berikatan silang), dan natrium pati glikolat (SSG). Masing-masing memiliki sifat berbeda yang membuatnya lebih atau kurang cocok untuk skenario formulasi tertentu.

Natrium pati glikolat sangat rentan terhadap pembentukan lapisan gel pada konsentrasi tinggi atau dengan adanya air berlebih, yang secara paradoks dapat memerangkap obat dan memperlambat pelepasan. Hal ini membuatnya kurang dapat diprediksi dalam beberapa skenario granulasi basah. Crospovidone, karena non-ionik, sering kali menjadi pilihan utama ketika interaksi ionik dengan API menjadi perhatian, namun biasanya lebih mahal. Natrium kroskarmelosa mencapai keseimbangan antara biaya, kemanjuran, dan peraturan yang menjadikannya superdisintegran yang paling banyak digunakan secara global.

Keamanan, Status Peraturan, dan Standar Farmakope

Natrium kroskarmelosa memiliki catatan keamanan yang luas. Karena tidak diserap dari saluran cerna – ia melewati proses yang tidak berubah – toksisitas sistemik tidak menjadi masalah pada tingkat penggunaan farmasi normal. Studi toksisitas akut dan kronis pada model hewan secara konsisten menunjukkan tidak ada efek samping pada dosis yang jauh melebihi paparan yang relevan secara klinis.

FDA memasukkan natrium kroskarmelosa dalam Basis Data Bahan Tidak Aktif untuk bentuk sediaan padat oral. Jumlah maksimum yang disetujui dalam produk yang ditinjau FDA mencapai hingga 54 mg per tablet untuk tablet oral yang segera dirilis, dan jumlah yang lebih tinggi telah dilaporkan pada beberapa formulasi. Eksipien umumnya dianggap aman (status GRAS tidak berlaku secara formal untuk eksipien farmasi, namun konsep profil keamanan yang sangat baik telah ditetapkan melalui pengajuan peraturan).

Persyaratan farmakope natrium kroskarmelosa meliputi spesifikasi untuk:

• Identifikasi (spektrofotometri inframerah)
• Derajat substitusi (NMR atau titrasi)
• pH (dispersi 1%: biasanya 5,0–7,0)
• Kerugian pengeringan (≤10%)
• Logam berat (≤10 ppm)
• Natrium klorida dan natrium glikolat (batas pengotor terkait proses)
• Pencacahan mikroba (jumlah total mikroba aerobik dan jumlah total ragi/jamur)

Pemasok natrium kroskarmelosa tingkat farmasi menyediakan Certificates of Analysis (CoA) dan Drug Master Files (DMFs) yang dirujuk dalam pengajuan peraturan secara global. Saat memenuhi syarat pemasok, produsen farmasi harus memastikan bahwa bahan yang dipasok memenuhi USP/Ph. Spesifikasi Eur./JP dan verifikasi keberadaan DMF terkini yang tercatat di otoritas pengatur terkait.

Peran dalam Produk Suplemen Nutraceutical dan Diet

Selain obat resep, natrium kroskarmelosa banyak digunakan dalam suplemen makanan, nutraceutical, dan produk yang dijual bebas (OTC). Dalam aplikasi ini, ia memiliki fungsi disintegrasi yang sama, memastikan tablet vitamin, suplemen mineral, dan ekstrak tumbuhan tersebar secara efisien setelah dikonsumsi.

Untuk merek suplemen yang memposisikan produknya sebagai produk ramah vegan atau vegetarian, natrium kroskarmelosa adalah pilihan yang tepat karena berasal dari selulosa dan tidak mengandung komponen hewani. Ketika produk tersebut diformulasikan sebagai kapsul dan bukan tablet, penggunaan Kapsul HPMC bersama natrium kroskarmelosa dalam isiannya menghasilkan produk yang sepenuhnya nabati. Teknologi Kapsul HPMC telah menjadi standar di pasar suplemen premium, dan menggabungkannya dengan natrium kroskarmelosa memastikan isi kapsul tersebar secara menyeluruh — sebuah atribut kualitas yang penting ketika klaim bioavailabilitas merupakan bagian dari proposisi nilai produk.

Waktu hancur tablet suplemen tidak diatur seketat produk farmasi, namun sebagian besar produsen yang sadar kualitas menargetkan waktu hancur dalam waktu yang sama. 30 menit dalam kondisi pembubaran Peralatan USP 1 atau 2 . Natrium kroskarmelosa dengan konsentrasi 1–3% b/b dengan mudah mencapai target ini untuk sebagian besar matriks suplemen, termasuk matriks dengan proporsi bubuk herbal yang tinggi, yang seringkali lebih sulit terurai dibandingkan bahan pengisi farmasi standar.

Pertimbangan Manufaktur dan Pengendalian Mutu

Dari sudut pandang manufaktur, natrium kroskarmelosa adalah bahan yang relatif mudah untuk ditangani. Ini mengalir bebas, tidak higroskopis dalam kondisi gudang pada umumnya, dan tidak memerlukan penyimpanan khusus di luar kendali suhu dan kelembapan sekitar. Namun, beberapa hal terkait proses perlu mendapat perhatian:

Memadukan Waktu dan Geser

Waktu pencampuran yang berlebihan, terutama pada pencampur dengan geseran tinggi, dapat mengurangi ukuran partikel dan mengubah sifat permukaan natrium kroskarmelosa. Hal ini dapat mengganggu kapasitas pembengkakannya. Untuk sebagian besar aplikasi, mencampurkan natrium kroskarmelosa dengan mesin blender dengan kecepatan geser rendah 5–10 menit setelah ditambahkan ke adonan utama sudah cukup.

Kekuatan Kompresi Tablet

Gaya kompresi yang lebih tinggi membuat tablet menjadi lebih padat, mengurangi porositas dan mempersulit penetrasi air. Untuk formulasi yang mengandalkan natrium kroskarmelosa, mempertahankan gaya kompresi dalam kisaran yang mencapai kekerasan yang memadai ( biasanya 50–150 N untuk tablet standar ) tanpa pemadatan yang berlebihan adalah penting. Tablet yang dikompresi secara berlebihan dapat gagal dalam pengujian disintegrasi bahkan dengan tingkat daya hancur yang memadai.

Kontrol Dalam Proses

Pengendalian rutin dalam proses selama pembuatan tablet harus mencakup pengujian disintegrasi (USP <701>) sebagai bagian dari pelepasan batch. Untuk tablet yang segera dirilis, kriteria penerimaan yang umum adalah hancurnya bagian dalam 15 menit dalam 900 mL air pada suhu 37°C. Produk yang mengandung natrium kroskarmelosa secara konsisten memenuhi kriteria ini bila diformulasikan dan diproses dengan tepat.

Penyimpanan dan Stabilitas

Natrium kroskarmelosa stabil secara kimia pada kondisi penyimpanan normal. Ia tidak rentan terhadap hidrolisis atau oksidasi dalam kondisi sekitar. Namun, paparan terhadap kelembapan tinggi dalam jangka waktu lama dapat meningkatkan kadar air, yang dapat memengaruhi kemampuan mengalir dan kinerja disintegrasi. Menyimpan bahan mentah dalam wadah tertutup dan memantau kelembapan di lingkungan produksi merupakan tindakan pencegahan standar.

Pertanyaan Yang Sering Diajukan Tentang Natrium Croscarmellose

Apakah natrium kroskarmelosa sama dengan karboksimetilselulosa?

Tidak. Natrium karboksimetilselulosa (CMC-Na) adalah polimer yang larut dalam air yang digunakan sebagai pengental, pengikat, atau pengubah viskositas. Natrium kroskarmelosa adalah CMC-Na yang berikatan silang — ikatan silang membuatnya tidak larut dalam air dan memberinya sifat disintegrasi. Mereka berbagi tulang punggung kimia yang sama namun berperilaku sangat berbeda dalam formulasi farmasi.

Dapatkah natrium kroskarmelosa digunakan dalam tablet salut enterik?

Natrium kroskarmelosa dapat dimasukkan dalam inti tablet produk salut enterik. Kehadirannya di inti membantu tablet hancur dengan cepat setelah lapisan enterik larut dalam usus. Tidak ada ketidakcocokan antara natrium kroskarmelosa dan polimer pelapis enterik yang umum digunakan seperti HPMC ftalat, HPMC asetat suksinat (HPMCAS), atau seri Eudragit L/S.

Bagaimana natrium kroskarmelosa mempengaruhi ketersediaan hayati?

Dengan mempercepat disintegrasi tablet dan disolusi obat, natrium kroskarmelosa umumnya mempunyai efek positif terhadap bioavailabilitas obat BCS Kelas II dan Kelas IV, dimana laju disolusi merupakan faktor pembatas penyerapan. Untuk obat BCS Kelas I (kelarutan tinggi, permeabilitas tinggi), API mudah diserap terlepas dari kecepatan disintegrasi, sehingga dampak terhadap bioavailabilitas tidak terlalu terasa namun tetap bermanfaat bagi pengalaman pasien (onset lebih cepat).

Apakah natrium kroskarmelosa aman untuk penderita penyakit celiac?

Natrium kroskarmelosa berasal dari selulosa, bukan dari gandum, barley, rye, atau sumber lain yang mengandung gluten. Itu tidak mengandung gluten dan dianggap aman untuk penderita penyakit celiac. Namun, individu dengan pantangan makanan apa pun harus selalu memverifikasi sumber spesifik dan praktik pembuatannya dengan pemasok atau produsen farmasi, karena kontaminasi silang selama pemrosesan secara teoritis mungkin terjadi di fasilitas yang juga menangani bahan yang mengandung gluten.

Apa perbedaan antara penambahan natrium kroskarmelosa intragranular dan ekstragranular?

Natrium kroskarmelosa intragranular ditambahkan sebelum granulasi dan tertanam di dalam struktur granul. Ini terutama membantu memecah butiran individu. Natrium kroskarmelosa ekstragranular ditambahkan setelah granulasi dan membantu memecah matriks tablet yang dikompresi. Untuk disintegrasi optimal dalam produk granulasi basah, sebagian besar ilmuwan formulasi merekomendasikan penambahan split — misalnya, 1% intragranular dan 2% ekstragranular — untuk mengatasi kedua tingkat disintegrasi (granul dan tablet).

Mengapa Kapsul HPMC lebih disukai ketika menggunakan natrium kroskarmelosa dalam isi kapsul?

Cangkang Kapsul HPMC menyediakan transmisi kelembapan rendah, yang membantu melindungi API yang sensitif terhadap kelembapan. Ketika natrium kroskarmelosa dimasukkan ke dalam isi Kapsul HPMC, kombinasi tersebut memastikan bahwa setelah cangkang terbuka di saluran pencernaan, isi isi tersebut hancur dengan cepat dan tidak menggumpal. Cangkang Kapsul HPMC juga memenuhi kebutuhan konsumen vegan, selaras dengan status natrium kroskarmelosa yang berasal dari tumbuhan dan berasal dari selulosa. Bersama-sama, keduanya mewakili pendekatan formulasi kapsul yang bersih dan efektif secara fungsional.